มูลนิธิโรงพยาบาลเด็กได้รับการดำเนินการก่อตั้งมาตั้งแต่ปี พ.ศ.2522 ซึ่งเป็นปีที่องค์กรสหประชาชาติ ได้ประกาศให้เป็นปีเด็กสากล โดยหวังที่จะสนับสนุนให้ความช่วยเหลือแก่ผู้ป่วยเด็กที่มีปัญหาและเป็นอนุสรณ์แก่ปีเด็กสากล เนื่องจากโรงพยาบาลเด็กซึ่งเดิมเป็นแผนกหนึ่งของโรงพยาบาลหญิง (โรงพยาบาลราชวิธีในปัจจุบัน) ได้แยกตัวเป็น กองโรงพยาบาลเด็ก สังกัดกรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข ตั้งแต่วันที่ 10 ธันวาคม 2517 มีหน้าที่ดูแลรักษาและให้การป้องกันโรคในเด็กแรกเกิดจนถึงอายุ 18 ปี ซึ่งส่วนใหญ่มีฐานะยากจน
โรงพยาบาลเด็กให้บริการคนไข้นอก และรับคนไข้ไว้รักษา พร้อมทั้งรับส่งต่อจากโรงพยาบาลต่างๆทั่วประเทศไทย จากสถิติตั้งแต่แรกเริ่มที่ก่อตั้งเป็นโรงพยาบาลเด็กจนถึงปัจจุบันนี้ จำนวนคนไข้เพิ่มมากขึ้นทุกปี (ปัจจุบัน เฉลี่ยคนไข้นอกวันละ 800-900 คน ปีหนึ่ง 300,000 คน คนไข้ในเฉลี่ยปีละ 12,500 คน) ในระหว่างที่ดำเนินการมาได้ 7-8 ปีนั้น ได้ขยายจำนวนเตียง และได้รับอนุมัติให้ก่อสร้างอาคารหลังแรกได้แล้วเสร็จในเดือนเมษายน 2525 ซึ่งตรงกับปีฉลองครบรอบ 200 ปี แห่งกรุงรัตนโกสินทร์ จากปริมาณคนไข้และจำนวนเตียงที่เพิ่มขึ้น ทำให้งบประมาณในการใช้จ่ายทุกหมวดเพิ่มมากขึ้นด้วย อัตรากำลังเจ้าหน้าที่จึงต้องขยายเพื่อรองรับการบริการ วัสดุใช้สอย อุปกรณ์ทางการแพทย์ ตลอดจนคุณภาพและปริมาณของยารักษาโรคซึ่งต้องปรับตัวให้เป็นไปตามความต้องการ และการเปลี่ยนแปลงทางวิทยาการของโรคต่างๆ ที่เปลี่ยนไปอย่างรวดเร็ว โรงพยาบาลเด็กต้องรับภาระในค่าใช้จ่ายต่างๆ ที่สูงขึ้นอย่างรวดเร็ว นอกจากนี้ผู้ป่วยส่วนใหญ่ซึ่งมีฐานะยากจนถึง 70-80 % ไม่สามารถจ่ายค่ารักษาพยาบาลได้ บางรายไม่สามารถรับผู้ป่วยไปเลี้ยงดูต่อ เกิดปัญหาแก่โรงพยาบาลในการที่จะต้องรับเลี้ยงดูเด็กกำพร้าเหล่านี้ต่อไป
เพื่อสนับสนุนและให้ความช่วยเหลือแก่ผู้ป่วยเหล่านี้ ตลอดจนการดำเนินงานของโรงพยาบาลเด็ก “มูลนิธิโรงพยาบาลเด็ก” จึงได้รับการพิจารณาจัดตั้งในปี พ.ศ.2522 โดยในขึ้นแรกโรงพยาบาลเด็กได้ทำหนังสือกราบบังคมทูลสมเด็จพระบรมโอรสาธิราชสยามมงกุฎราชกุมาร ขอพระราชทานพระรูปพระเจ้าหลานเธอพระองค์เจ้าพัชรกิติยาภา มาพิมพ์เป็น ส.ค.ส.ประจำปี 2523 เพื่อจำหน่ายและรับบริจาคจากผู้มีจิตศรัทธานำรายได้ทั้งหมดทูลเกล้าถวาย และได้รับพระราชกรุณาทรงพระราชทานกลับมาให้เป็นทุนในการก่อตั้งมูลนิธิโรงพยาบาลเด็ก นอกจากนั้นได้รับความร่วมมือจากศาสตราจารย์ ระพี สาคริก, ดร.ปรีดี เอกะวิภาต และ อาจารย์จักรพันธุ์ โปษยะกฤต มอบภาพอันมีค่ายิ่งมาพิมพ์เป็น ส.ค.ส จำหน่ายเพื่อเป็นการเพิ่มทุนของมูลนิธิ ในขั้นต้น (และได้รับความเอื้อเฟื้อมาเป็นประจำทุกปี จนปัจจุบันนี้) จนกระทั้งได้รับการพิจารณาจากสำนักงานคณะกรรมการวัฒนธรรมแห่งชาติได้รับอนุญาตและจดทะเบียนเป็นนิติบุคคลต่อกองปกครองและทะเบียนในปี พ.ศ. 2524
